Existen muchas teorías sobre cómo la metformina, un medicamento para la diabetes, logra reducir los niveles de azúcar en la sangre, pero ahora los científicos creen haber descubierto la ruta principal.
Resulta que el fármaco, utilizado principalmente en diabetes tipo 2, obliga a las células del intestino a absorber y quemar glucosa adicional. Lo logra alterando las mitocondrias de las células intestinales —sus generadores de energía internos—.
Aunque la metformina se empezó a usar en pacientes en la década de los 90, los científicos no estaban seguros de cómo funciona.
“Cada año aparece un nuevo mecanismo para la metformina que dice que el del año pasado estaba equivocado,” afirmó el coautor del estudio Navdeep Chandel, bioquímico de la Universidad Northwestern.
Parte del problema es que la metformina afecta a varios órganos. “La metformina tiene un mecanismo de acción complejo, con efectos en varios órganos y en diferentes aspectos del metabolismo, lo que dificulta identificar un único mecanismo que explique todos sus efectos,” Manuel Vázquez Carrera, investigador de farmacología del Sant Joan de Déu Research Institute que no participó en el estudio, dijo a Live Science por correo electrónico.
Algunos estudios sugirieron que la metformina provoca que las células intestinales usen la glucosa, y un estudio en animales publicado el año pasado propuso que el fármaco hace que la glucosa se desplace de la sangre hacia el intestino, donde las bacterias intestinales pueden descomponerla. Otra investigación señaló al hígado, proponiendo que el fármaco reduce los niveles de glucosa en sangre al inhibir la gluconeogénesis, un proceso en el que el hígado genera glucosa a partir de otras moléculas, usualmente para regular los niveles de azúcar durante el ayuno o el ejercicio.
Los científicos que investigan la acción del fármaco en el hígado descubrieron que la metformina interactúa con un gran complejo de proteínas dentro de las mitocondrias. Llamado complejo I mitocondrial, es un actor clave para generar la moneda de energía principal de las células: la molécula de adenosín trifosfato (ATP).
Sin embargo, la teoría de que la metformina funcione principalmente al dirigirse a este complejo fue rápidamente descartada. Eso se debe a que la concentración del fármaco en el hígado es demasiado baja para ejercer un efecto, dijo Vázquez Carrera.
Pero en otras partes del cuerpo, la historia es diferente. En el estudio reciente, publicado en mayo en la revista Nature Metabolism, Chandel y sus colegas hallaron que la metformina sí actúa al dirigirse al complejo mitocondrial I — pero no en el hígado sino en los intestinos, donde el fármaco se acumula en concentraciones más altas.
Su primera pista llegó cuando compararon metabolitos en los torrentes sanguíneos de personas que tomaban metformina y de aquellas no expuestas al fármaco. Para un metabolito, llamado citrulina, observaron la mayor caída en la concentración tras una dosis de metformina. Este metabolito sanguíneo es producido casi exclusivamente por las mitocondrias de las células intestinales, lo que revela que el fármaco afecta las mitocondrias intestinales.
En experimentos adicionales, el equipo modificó genéticamente ratones para que tuvieran un respaldo para el complejo I en los intestinos. El respaldo era una enzima diferente que realiza una función similar pero que no es afectada por la metformina. Eso significaba que si el fármaco actúa inhibiendo el complejo I, los ratones con este respaldo podrían eludir los efectos del fármaco. Cuando los investigadores administraron metformina a estos ratones, revelaron que el fármaco era mucho menos eficaz para disminuir los niveles de citrulina en la sangre, lo que sugiere que la metformina actúa sobre el complejo I en las células intestinales.
Además de afectar la citrulina, el ajuste genético también redujo los efectos de la metformina sobre el azúcar en sangre en un 80%, dijo Chandel. Esto significa que la inhibición del complejo I es probablemente el principal mecanismo detrás de los efectos agudos del fármaco, añadió.
Las mitocondrias pueden generar aproximadamente 30 moléculas de ATP a partir de una molécula de glucosa, pero cuando estas centrales energéticas quedan bloqueadas, la célula intenta compensar activando una ruta de producción de ATP menos eficiente. Esta vía alternativa, llamada glucólisis, genera solo dos moléculas de ATP por molécula de glucosa. Los investigadores argumentaron que al inhibir las mitocondrias intestinales, la metformina podría obligar a las células a secuestrar y consumir la mayor cantidad posible de glucosa con esta estrategia menos eficiente. A su vez, eso reduce los niveles de azúcar en la sangre.
Pudieron demostrar esto en ratones de laboratorio. La metformina provocó que la glucosa se acumulara en las células intestinales de ratones normales, a diferencia de los ratones que llevaban enzimas de respaldo, lo que sugiere que las células con mitocondrias bloqueadas se apropiaron de grandes cantidades de glucosa para activar la glucólisis en su lugar.
“Gran parte de la evidencia mecánica proviene de ratones machos, por lo que aún no está claro cuán bien se traducen estos hallazgos a humanos y si existen efectos específicos por sexo,” señaló Vázquez Carrera.
La mayor parte de la actividad de la metformina para bajar el azúcar —alrededor del 80%— involucra al complejo I, pero es probable que el fármaco tenga otros objetivos. En trabajos futuros, Chandel y sus colegas planean explorar cómo el fármaco afecta otros aspectos de la biología del cuerpo, como el hígado o el microbioma intestinal.
Este artículo es solo para fines informativos y no está destinado a ofrecer asesoramiento médico.
