En un nuevo estudio, científicos criaron ratones de laboratorio a los que se les habían eliminado secciones del cerebro y, posteriormente, sustituyeron ese tejido ausente por células humanas.
El experimento representa un avance en el estudio de los organoides cerebrales — pequeños modelos del cerebro humano cultivados a partir de células madre. A largo plazo, los científicos esperan usar organoides para entender mejor cómo se desarrolla el cerebro y cómo cambia su estructura y función en el contexto de enfermedades.
“Definitivamente es un avance en el campo,” afirmó el Dr. H. Isaac Chen, profesor asociado de neurocirugía en la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania. Chen no participó en el estudio actual, pero ha realizado experimentos de trasplante de organoides cerebrales humanos en la cabeza de roedores.
Los organoides ofrecen una ventana al desarrollo temprano del cerebro que es imposible observar de forma cercana en los humanos, principalmente porque ese proceso se desarrolla dentro de fetos en desarrollo. Aunque los organoides no son recreaciones perfectas de cerebros humanos de tamaño completo, los científicos los consideran modelos útiles para estudiar el desarrollo cerebral tanto en la salud como en la enfermedad.
El modelo del nuevo estudio “ciertamente crea opciones bastante interesantes en términos de modelar el neurodesarrollo humano y diversos tipos de trastornos neurodesarrollales”, dijo Chen. “Si buscas un modelo que realmente te permita examinar zonas más amplias del tejido neural humano desde una perspectiva celular y molecular, creo que hay mucho que este modelo puede ofrecer.”
Haciendo espacio para las células humanas
Con frecuencia, los organoides cerebrales se cultivan fuera de organismos vivos, ya sea en placas de laboratorio o en dispositivos que mantienen a estos “mini cerebros” suspendidos en una solución. Varios organoides que representan diferentes partes del cerebro, o incluso cerebros de personas distintas, también pueden unirse para formar estructuras más complejas.
Entonces, ¿por qué algunos científicos están cultivando organoides humanos dentro de ratones? Una razón es que existe una especie de “receta secreta” dentro de los organismos vivos que ayuda a que los organoides maduren mejor en los animales que en las placas de laboratorio. En el cuerpo (in vivo), hay señales misteriosas que orientan el desarrollo y la organización de las neuronas, y esas señales faltan en los cultivos (in vitro).
“Hay algunas señales presentes in vivo que son realmente importantes, y simplemente no sabemos qué añadir in vitro,” declaró el coautor del estudio Dr. Sergiu Pașca, profesor de psiquiatría y ciencias del comportamiento en la Universidad de Stanford. El equipo demostró este fenómeno tras trasplantar organoides a ratas de laboratorio en un estudio publicado en 2022; los organoides trasplantados crecieron más, formaron mejores conexiones y estuvieron más activos que los organoides cultivados en placas.
Pero trasplantar células cerebrales humanas en roedores conlleva distintos desafíos. Uno es que el cerebro humano madura a un ritmo más lento que el cerebro de roedores. “Incluso cuando se colocan en un animal, ya sea un ratón o una rata, seguirán desarrollándose aproximadamente 20 veces más lento que el animal,” comentó Pașca a Live Science.
Las células cerebrales del huésped crecen y forman conexiones nuevas rápidamente, mientras que las células humanas se retrasan y quedan en desventaja, explicó Pașca. Esto limita la cantidad de espacio que las células humanas pueden ocupar. A medida que las neuronas maduran, se mielinizan, lo que significa que obtienen una capa grasa que facilita la comunicación. Las neuronas de los roedores se mielinizarán más rápido que las humanas, y esa grasa crea una barrera física que les cuesta a las células humanas penetrar, añadió Pașca.
En su estudio, descrito el miércoles (16 de septiembre) en la revista Nature, Pașca y sus colegas buscaron dar a las neuronas humanas una ventaja. No pudieron resolver el problema de la maduración lenta de las células humanas, pero sí pudieron ofrecerles un espacio adicional para crecer.
Tras años de trabajo, desarrollaron un ratón genéticamente modificado que desarrolla únicamente el 2% de su corteza cerebral. La mayor parte de su hipocampo —un centro clave de la memoria en el cerebro— también está ausente. A los pocos días del nacimiento del ratón, el equipo trasplantó tejido neural humano en ese espacio vacío y, en aproximadamente el 90% de los casos, ese tejido humano se integra con éxito y empieza a crecer, dijo Pașca.
“Simplemente tomamos organoides corticales, como cuatro de ellos, y los transferimos con una jeringa a ese espacio vacío,” comentó. “Eso fue todo. Se introducen allí, se injertan, y en unas pocas semanas empiezan a crecer. Y luego, en unos meses, ya han ocupado la mayor parte de ese volumen.”
En las semanas siguientes al procedimiento de trasplante, las células cerebrales humanas en las cabezas de los ratones crecieron, formaron conexiones y extendieron proyecciones hacia el tejido subyacente del ratón. El tejido humano no se organizó por sí solo en capas distintas como normalmente ocurriría dentro de una cabeza humana, pero sí incluyó muchos tipos celulares que se observan típicamente en la corteza cerebral humana.
El futuro de este campo
Los investigadores compararon los ratones dotados de organoides cerebrales con ratones que habían perdido la misma cantidad de tejido cerebral pero no recibieron organoides. También compararon a ambos grupos con ratones de laboratorio no modificados.
Quizá para sorpresa de algunos, los ratones que carecían de grandes secciones del cerebro siguieron funcionando bastante bien. “Los miras y, en serio, no podrías decirlo con claridad,” comentó Pașca. Sin embargo, al examinarlos más de cerca, los ratones mostraban déficits sutiles en sus habilidades motoras finas, en la memoria de trabajo y en la socialización, señaló.
“Desde nuestra perspectiva como seres humanos, gran parte de lo que hacemos día a día depende de la corteza,” señaló Chen. Pero en un ratón, la corteza representa una minoría del cerebro total, y diversos estudios han sugerido que los animales pueden valerse sin ella, dijo. “No creo que el proceso de trasplante en sí esté dañando significativamente al animal,” agregó.
Sería mucho más problemático si esto ocurriera en una especie que tiene un cerebro más grande y está evolucionariamente más cercana a los humanos.
Dr. Sergiu Pașca, profesor de psiquiatría y ciencias del comportamiento en la Universidad de Stanford
En el futuro, la posibilidad de comparar estos tres conjuntos de ratones —con organoides, sin organoides y sin modificaciones— podría ayudar a los científicos a desentrañar de qué manera el tejido humano está afectando un resultado experimental particular. Pașca imagina que el enfoque será útil para estudiar los efectos de insultos al cerebro, como hipoxia (bajo nivel de oxígeno) y la exposición a toxinas o fármacos en el útero. Además, la genética de los organoides humanos podría modificarse para ver cómo esos cambios afectan el desarrollo, la estructura y la función del cerebro. Eso podría ser útil para estudiar parálisis cerebral o autismo, sugirió.
Chen espera que este nuevo enfoque resulte útil para estudiar aspectos del desarrollo cerebral temprano a nivel molecular y celular. El nuevo modelo incorpora un volumen mayor de tejido humano que los modelos anteriores, y eso es una ventaja adicional. El tejido humano no se organiza en capas o lóbulos como se vería en un cerebro humano real, señaló, pero cree que todavía hay mucho que se puede aprender de él.
Desde el punto de vista ético, Pașca consultó con especialistas de Stanford y con un comité externo de ética sobre el bienestar de los animales utilizados en el estudio. Los estudios que implican introducir tejido cerebral humano en animales también plantean preguntas sobre si ese tejido adicional podría otorgar a los animales nuevas capacidades cognitivas, haciéndolos más parecidos a los humanos, en esencia. El comité de ética abordó estas preocupaciones también.
“No hemos observado emergence de propiedades nuevas,” señaló Pașca. “No es sorprendente porque aún estamos en una etapa muy temprana de desarrollo.” Los organoides se cultivaron solo durante seis meses, de modo que los organoides humanos estaban aproximadamente en el mismo grado de desarrollo que el tejido cerebral de un feto de 6 meses de gestación.
Si los organoides maduraran para parecer más humanos, desarrollando capas y lóbulos, eso podría representar más una inquietud. Pero tanto Pașca como Chen dijeron que ese tipo de desarrollo podría ser difícil de recrear en un ratón de todos modos.
Chen argumentó que el mero tamaño del cerebro humano contribuye a su complejidad y que también contiene regiones especializadas que trabajan juntas para ejecutar diferentes tareas. La cabeza de un ratón no puede sostener la escala de un cerebro humano, y en este punto, los organoides no desarrollan la misma organización y especialización que vemos en las personas, afirmó.
“Sería mucho más problemático si esto ocurriera en una especie que tenga un cerebro más grande y esté evolutivamente más cercana a los humanos,” afirmó Pașca. Los cerdos y los primates no humanos, como los monos, serían ejemplos. Especialmente en relación con el trasplante de organoides humanos en monos, “sería un experimento que no veo justificado en este momento,” afirmó Pașca.
Descubre cuánto sabes sobre el órgano más complejo del cuerpo humano con nuestroquiz de cerebro
