El cerebro se desarrolla en etapas, y es importante que ciertas células se formen antes que otras para que después emerjan conexiones neuronales precisas. Pero los modelos en miniatura del cerebro, llamados organoides, podrían no compartir este mismo sentido del tiempo, según un nuevo estudio.
Estos organoides cerebrales son cúmulos de neuronas cultivadas en laboratorio que imitan aspectos estructurales y funcionales de cerebros de tamaño real. Algunos científicos utilizan estos “minicerebros” para estudiar trastornos cerebrales que pueden aparecer durante el desarrollo fetal.
Si los procesos temporizados con precisión involucrados en el desarrollo cerebral fallan, pueden dar lugar a condiciones como macrocefalia y microcefalia, en las que el cerebro crece de forma anómala o muy pequeño, dijo el coautor del estudio Simon Hippenmeyer, neurocientífico del Instituto de Ciencia y Tecnología de Austria.
Como no es posible estudiar directamente estas condiciones en fetos humanos, científicos como Hippenmeyer recurren a organoides cerebrales. Pero el nuevo estudio, publicado el 12 de agosto en la revista Nature, sugiere que los organoides pueden carecer de algunos ingredientes cruciales que ayudarían a que se parezcan más a cerebros reales.
Una cuestión de tiempo
En experimentos previos en ratones, el equipo de Hippenmeyer rastreó las células madre que generan neuronas, llamadas progenitores gliales radiales (RGPs), durante el desarrollo embrionario temprano. Hicieron esto administrando a ratonas embarazadas un fármaco que activaba etiquetas fluorescentes en células madre individuales. Luego siguieron las líneas resultantes de esas células madre después del nacimiento para ver cuántas células producían y cómo ese número cambiaba a medida que avanzaba el desarrollo.
En el nuevo estudio, utilizaron esos datos como referencia para compararlos con organoides cerebrales cultivados a partir de células madre embrionarias de ratón. Su objetivo era ver si la secuencia de desarrollo en los organoides se asemejaba a la de los cerebros reales.
Los organoides produjeron los mismos tipos principales de células que el cerebro real, descubrió el equipo. Sin embargo, la secuencia de desarrollo no se conservó.
Durante el desarrollo normal del cerebro, los RGPs de la corteza —las capas externas del cerebro— se dividen para aumentar su número y luego se diferencian, formando neuronas y células gliales, que ayudan a sostener, nutrir e aislar las neuronas. En los organoides, sin embargo, algunos RGPs formaron neuronas demasiado temprano, mientras que otros seguían proliferando.
Normalmente, los RGPs de etapas posteriores del desarrollo producen menos descendientes que las células madre en las primeras etapas del desarrollo. Pero en los organoides, produjeron más descendientes sin importar el marco temporal del desarrollo.
Después de observar estos patrones, el equipo investigó la diversidad de neuronas que podía generar un solo RGP en un organoide. La corteza se compone de seis capas de tejido, y normalmente, un RGP individual puede generar tanto neuronas de capas más profundas (más tempranas en el desarrollo) como neuronas de capas superiores (en etapas más tardías). Pero en los organoides, aproximadamente un tercio de los RGPs se volvieron restringidos a uno de estos destinos y luego no pudieron producir el otro tipo de neurona.
En un cerebro real, señaló Hippenmeyer, existen vasos sanguíneos, estructuras extracelulares y señales metabólicas que afectan el desarrollo del órgano, pero que están ausentes en el organoide. Los investigadores creen que estas señales externas pueden ayudar a coordinar la temporización del desarrollo neuronal y, posteriormente, la formación de circuitos neuronales.
“Esto sugiere que hay algo en el entorno local de las células [en el cerebro] que da origen a las neuronas”, comentó Denis Jabaudon, neurobiólogo de la Universidad de Ginebra que no participó en el estudio. Sin embargo, los científicos aún no tienen una comprensión precisa de cuáles son esas señales, añadió Jabaudon.
Para que las neuronas se encuentren entre sí, deben estar en el lugar correcto en el momento adecuado, añadió Jabaudon. “Así que, si cambias la temporización del desarrollo, estarás desplazando las oportunidades de conexiones y las oportunidades para que se formen circuitos específicos” para las conexiones, dijo a Live Science.
Identificar lo que falta en estos organoides implicará identificar e investigar esas señales externas que las neuronas reciben en el cerebro vivo. Luego, los científicos pueden identificar diferencias entre cerebros reales y organoides que nos informen sobre cómo ocurre el proceso de forma natural, dijo Hippenmeyer.
Una vez que se identifiquen estos ingredientes faltantes, esto podría “abrir la puerta” para añadir de forma sistemática esas señales en organoides de manera que imiten de cerca al cerebro real, señaló a Live Science. Hippenmeyer añadió que el equipo también planea cultivar organoides cerebrales con células humanas e investigar las mismas preguntas.
“Estamos muy interesados en descubrir cómo se comportarían esas células madre gliales radiales en un sistema humano,” dijo a Live Science.
