¿Podría una droga psicodélica ayudar al cerebro a recuperarse de lesiones leves? Una nueva investigación sugiere que la psilocibina, el ingrediente que altera la mente presente en los hongos mágicos, podría proteger al cerebro del daño causado por golpes leves en la cabeza.
Incluso impactos leves en la cabeza que no se consideran conmociones pueden aumentar el riesgo de trastornos neurodegenerativos como la encefalopatía traumática crónica (CTE), por lo que encontrar un tratamiento eficaz para estos traumatismos podría ser útil para prevenir condiciones debilitantes más adelante.
La nueva investigación, publicada en la revista Communications Biology, incluyó únicamente ratas de laboratorio, por lo que queda trabajo por hacer para trasladar los hallazgos a humanos. Pero los resultados iniciales insinúan una nueva aplicación de la psilocibina — un fármaco que ya se ha explorado para una variedad de otras condiciones, entre ellas depresión, TEPT y anorexia.
Live Science habló con la coautora del estudio Argel Aguilar-Valles, profesor asociado de neurociencia en la Carleton University en Ontario, sobre el nuevo estudio y cómo la investigación podría, eventualmente, traducirse en tratamientos para lesiones repetidas en la cabeza.
Nicoletta Lanese: En este nuevo estudio te centras en el trauma leve de cabeza. ¿Por qué este nivel menor de lesión sigue siendo motivo de preocupación?
Argel Aguilar-Valles: Este trabajo fue liderado por nuestro colaborador, Dr. Craig Ferris de la Northeastern University en Boston. La idea era centrarse en el efecto acumulativo de esos golpes más suaves en la cabeza, o lesiones, que ocurren con bastante frecuencia; muchos niños y adultos mayores pueden experimentar repetidas veces estos eventos de trauma craneal, y no siempre conducen a tratamiento inmediato o a hospitalización porque se consideran bastante leves.
Pero con el tiempo, hay evidencia de que esto puede llevar a efectos acumulativos y a largo plazo que pueden afectar los resultados de salud de estas personas, especialmente a medida que envejecemos. Es un factor de riesgo para varias formas de demencia. Así que la idea fue intentar modelar esto con una versión más suave de la lesión en la cabeza [en ratas de laboratorio].
Entonces es repetido — son tres impactos — están controlados, son bastante leves. Y producen algunas alteraciones en las redes cerebrales que se evidencian al usar ya sea RM (resonancia magnética) [que analiza la estructura del cerebro] o RM funcional [que analiza la actividad cerebral].
NL: ¿Entonces estos son impactos en la cabeza que no vienen acompañados de los síntomas asociados con las conmociones?
AAV: Siempre es difícil comparar [lo que está experimentando una rata] con lo que podría experimentar un humano, especialmente aquí. Una buena manera de decirlo es que no hay pérdida de conciencia — así que en esas situaciones en las que ocurren los golpes pero no te desmayas.
NL: ¿Existe algo disponible ahora para manejar y tratar estos impactos leves?
AAV: Bueno, hasta donde sé, realmente no hay una intervención. Lo he visto de forma indirecta con mis hijos. A veces regresan de la escuela y los maestros dicen: “Ok, tuvieron un golpe en la cabeza; hay un chichón, pero no perdieron la conciencia ni nada.”
Luego, a veces vas al médico preocupado y, por lo general, te dicen: “Ok, solo manténlos bajo observación.” Si no hay vómitos, náuseas, si no hubo pérdida de conciencia, por lo general te envían a casa y dicen que lo vigiles. Ponerles hielo. Tal vez no exigirles demasiado en los próximos días — y eso sería todo.
No hay intervención — por ejemplo, si hacemos este [tratamiento], podría prevenir que desarrollen demencia 50 años después. Obviamente no hay nada así, particularmente cuando hay recurrencias y los efectos son acumulativos.
NL: ¿Qué hizo que la psilocibina pareciera un tratamiento potencialmente prometedor para el trauma craneal?
AAV: Mi grupo, en particular, ha mostrado interés en probar la capacidad de moléculas conocidas en conjunto como psicoplastógenos. No fuimos nosotros quienes acuñamos el término, pero básicamente se refiere a todas estas sustancias que producen efectos de plasticidad cerebral [cambios en la estructura y la actividad del cerebro]. Entre ellas se encuentran los psicodélicos serotoninérgicos [como la psilocibina y el LSD, que afectan los receptores de serotonina], y también sustancias como la ketamina o incluso MDMA.
Observamos cambios en neuronas cultivadas en respuesta a estas drogas, en términos de complejidad dendrítica y aumento de la densidad de espinas sinápticas [cambios en las conexiones entrantes y salientes de las neuronas]. Y en vivo [en animales], también se observa una reorganización funcional de las redes. Todas estas drogas tienen la capacidad de activar estos mecanismos. Lo hacen a través de distintos blancos farmacológicos, pero todos convergen en algunos de estos efectos de plasticidad.
Existen déficits en esta plasticidad en enfermedades psiquiátricas, pero también, evidentemente, en trastornos neurológicos e incluso en trastornos neurodegenerativos, donde estos mecanismos de plasticidad no funcionan en absoluto.
Así que queríamos poner a prueba el límite de la capacidad de estas moléculas para rescatar, o para proporcionar algún alivio terapéutico, en condiciones donde hay daño físico o mecanismos patológicos neurodegenerativos subyacentes a los trastornos. Hemos observado —y no solo nosotros, sino varios otros laboratorios también lo han observado— que algunas de estas moléculas parecen proporcionar cierto nivel de alivio terapéutico. [Nota del editor: el estudio actual examinó solo trauma físico, pero otros laboratorios han empezado a explorar la psilocibina para trastornos neurodegenerativos.]
Es aún incierto si son modificadores de la enfermedad, en el sentido de que podrían proporcionar cambios duraderos que modifiquen el curso de la enfermedad. Pero hasta ahora, la evidencia indica que al menos pueden ayudar a atenuar algunas de las consecuencias negativas de ya sea modelos de neurodegeneración o trauma físico, como en este caso.
No conocemos aún los límites de estos fármacos. No quiero insinuar que no tengan límites; lo que intento decir es que nuestro conocimiento es incompleto.
NL: Los psicodélicos han sido estudiados con mayor profundidad para condiciones como la depresión. En la depresión y en el trauma craneal, ¿podrían mecanismos similares explicar los posibles beneficios de la droga?
AAV: Algunos de los efectos celulares podrían ser similares. Pero la condición subyacente puede verse bastante diferente. Incluso si piensas en dos casos de depresión, pueden verse muy, muy diferentes. Las drogas probablemente activan mecanismos similares, pero también el contexto en el que ocurren estos mecanismos probablemente afectará el resultado. Lo notable de estas drogas es que parecen funcionar en ambos casos, así que ciertamente están abordando algo que podría ser común en ambas situaciones.
No conocemos aún los límites de estas drogas. No quiero dar a entender que no tienen límites; lo que quiero decir es que nuestro conocimiento es incompleto. No sabemos cuándo podrían funcionar mejor que otras opciones de tratamiento.
Siento que eso ocurrirá cuando su uso clínico sea más generalizado y tengamos una mejor idea de cómo funcionan en las poblaciones heterogéneas que los clínicos manejan en la vida real. En nuestros modelos animales, las condiciones son muy, muy controladas y homogéneas, por lo que responden de una manera similar, mientras que en la clínica se observa una gran disparidad en las respuestas.
NL: ¿Existe alguna razón para pensar que la psilocibina sería más prometedora que otros psicoplastógenos?
AAV: Creo que gran parte del énfasis en la psilocibina se debe a que es uno de los psicodélicos que ha sido probados con mayor amplitud tanto en entornos clínicos como preclínicos.
No soy clínico, pero una de las razones por las que la psilocibina es favorecida sobre otras es la duración del viaje psicodélico. Dura unas pocas horas. Si se utiliza algo como LSD, duraría mucho más. Mientras la persona está bajo la influencia de la droga y ocurriendo el viaje, se requiere supervisión clínica, por lo que se vuelve logísticamente muy desafiante organizar sesiones con psicodélicos que duran mucho tiempo.
Eso también ha motivado a la investigación preclínica, como la nuestra, para centrarse en esta droga, en lugar de otras que pueden tener efectos similares. Desde una perspectiva de posible traducción clínica, podría ser una apuesta más segura estudiar esta droga.
NL: En ensayos clínicos de psicodélicos, los científicos a menudo utilizan dosis muy pequeñas para evitar efectos alucinógenos intensos. ¿Fue ese el objetivo con las ratas?
AAV: No, probablemente están experimentando algo — esta es una dosis relativamente alta. Muchas personas usan 1 miligramo de psilocibina por kilogramo de peso corporal. En este caso, usaron 3 miligramos por kilogramo, y se basó en estudios de imagen previos donde se observaban los efectos de esta droga.
Una medida que usamos es la “respuesta de sacudida de la cabeza” (head twitch response), que es una medida conductual que usamos comúnmente en trabajos con roedores para probar el potencial alucinógeno de una droga. Es un movimiento de cabeza muy rápido que ocurre en respuesta a los psicodélicos serotoninérgicos. Es una respuesta conductual que se correlaciona con el potencial alucinógeno, aunque no es perfecta.
Para la psilocibina, se ha caracterizado muy bien en el sentido de que está mediada por el receptor de serotonina 5-HT2A [en roedores], que es el mismo receptor que media las alucinaciones y el viaje psicodélico en humanos.
NL: ¿Qué cambios notables viste en las ratas en este estudio?
AAV: Las mediciones se realizaron casi tres semanas después de la lesión. Es relativamente corto si se piensa en un humano, pero para un ratón, las cosas ocurren mucho más rápido metabólica y fisiológicamente. Hubo al menos evidencia de un aumento en la fosforilación de tau [cambios en una proteína cerebral específica vinculada al Alzheimer], y eso se invirtió con el tratamiento con psilocibina. Ese fue, sin duda, un hallazgo sorprendente, y vale la pena seguirlo, creo.
Pero también la hiperconectividad — la conectividad funcional del cerebro se vio realmente afectada de manera drástica en los roedores tratados tras los golpes. No solo se recuperaron, sino que alcanzaron niveles más altos que los de los animales del grupo de control.
No sabemos realmente qué significa eso, pero sin duda es notable cuán hiperconectadas se volvieron las redes. Y ojalá eso signifique algo positivo para los animales. Pero fue ciertamente sorprendente el nivel de recuperación de esa medida en particular.
NL: ¿Y estos efectos se observaron en todo el cerebro?
AAV: Hubo efectos en muchas regiones cerebrales — el tálamo, el hipocampo, los ganglios basales y todas las distintas partes de la corteza, etc. Una de las cosas que destaca en este estudio es la conectividad de los núcleos dopaminérgicos [centros de producción de dopamina en la mitad del cerebro]. Su conectividad se ve realmente modificada de forma fundamental por los impactos y luego por el tratamiento con psilocibina.
Estas regiones moduladoras, las dopaminérgicas, están concentradas en una parte del cerebro, pero afectan la función cerebral en general porque tienen estas conexiones extensas. Por lo tanto, son realmente cruciales para muchas funciones, y estamos viendo efectos en estas regiones — eso es realmente intrigante.
NL: ¿Se sabe si la intensidad del viaje psicodélico tiene algo que ver con el grado de beneficio?
AAV: Actualmente es un tema muy debatido en el campo de los psicodélicos, si la intensidad de la experiencia psicodélica tiene algo que ver con los efectos beneficiosos o no. Puedes imaginar situaciones como trauma psicológico, a diferencia del trauma físico, en las que ese viaje podría ser parte de los mecanismos terapéuticos. Se hace evidente en las sesiones de debriefing después del tratamiento psicodélico, donde parece que en algunos casos la experiencia psicodélica es fundamental.
Pero estas son medidas bastante correlativas — si ocurren al mismo tiempo, no significa que estén vinculadas causalmente. Así que eso es algo que se está probando activamente. Una de las vías es el desarrollo de análogos no alucinógenos que aparentemente desencadenan mecanismos de plasticidad similares a los de sus contrapartes psicodélicas [sin provocar un viaje].
No creo que hayamos tenido aún el primer ensayo clínico con estas drogas. Algunas de ellas pueden haber pasado por ensayos de Fase I solo para seguridad, pero creo que ninguno ha sido probado en Fase II aún [en los que se explora su eficacia para condiciones específicas].
NL: Dado que este trabajo se realizó en ratas, ¿cuáles serían los siguientes pasos para traducir esto en un tratamiento para las personas?
AAV: Ampliar las observaciones, como lo han hecho otros grupos — ver qué sucede si se administra este tratamiento meses después de los eventos. Aún no me queda claro si, con este modelo que tenemos, habrá efectos meses después.
Tenemos algunas medidas correlativas que potencialmente indican que la expresión de BDNF [un gen para el factor neurotrófico derivado del cerebro, que ayuda a que las neuronas formen conexiones] está aumentada, así como los niveles de su receptor, llamado TrkB. Esa es una posibilidad que debe investigarse más a fondo, tratando de descubrir si estos factores neurotróficos son cruciales para los efectos que estamos observando.
Y, obviamente, el viaje psicodélico sigue siendo un tema potencial. Pero probar si estos derivados no alucinógenos tienen los mismos efectos duraderos que sus contrapartes alucinógenas — eso será crucial y podría, en algunos casos, facilitar la traducción [a tratamientos]. Porque no todas las personas reaccionan de la misma manera a estos compuestos alucinógenos, y no todos tienen los mismos riesgos.
NL: Supongo que las opciones no psicodélicas podrían ser mejores para los niños, por ejemplo?
AAV: No sabemos cuáles son las consecuencias [del uso de psicodélicos] en un cerebro en desarrollo. No hay suficientes datos. Eso será, obviamente, un tema importante por resolver antes de recomendar el uso de estas drogas; y tal vez alguno de esos derivados no alucinógenos pueda contener la respuesta para eso — para esos casos en los que realmente no quieres inducir una experiencia psicodélica completa.
También existe la esquizofrenia y un montón de otros diagnósticos psiquiátricos con psicosis asociados a ellos — desde bipolaridad o episodios tipo psicosis — donde quizá no quieras aplicar un psicodélico serotoninérgico.
NL: Mirando hacia los próximos cinco a diez años, ¿qué esperas ver en el campo?
AAV: Hay mucho entusiasmo en el campo y mucho impulso para tratar de caracterizar y entender mejor estas drogas, desde una perspectiva básica o a nivel celular hasta un nivel de oscilaciones cerebrales y también sus efectos psicológicos. Así que hay muchas disciplinas diferentes involucradas en el estudio de estas drogas, y creo que eso es realmente emocionante. Eso, con suerte, llevará a una gran cantidad de conocimiento sobre estas sustancias — no solo sus efectos sino también sus limitaciones y sus posibles riesgos.
Con suerte tendremos un enfoque equilibrado como científicos, para poder distinguir realmente en qué casos será realmente útil el tratamiento psicodélico y en qué casos los riesgos superan a los beneficios. Eso será crucial de entender.
Hay mucho potencial allí, pero debemos avanzar con precaución.
Esta entrevista ha sido condensada y editada ligeramente para mayor claridad. Este artículo es solo para fines informativos y no pretende ofrecer asesoramiento médico.
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