Las personas que padecen enfermedad inflamatoria intestinal (EII) experimentan un dolor intestinal que puede ser intenso, y no siempre desaparece incluso cuando la inflamación está bajo control y la colonoscopia resulta normal. Ahora, en un nuevo estudio de laboratorio, los investigadores identificaron una vía de dolor previamente desconocida que podría explicar este fenómeno.
Los hallazgos, publicados el 23 de octubre en la revista Science Immunology, también señalan una posible manera de bloquear ese dolor.
«La inflamación en el intestino siempre se ha visto como un incendio: los nervios sensoriales actúan ante el humo y el calor, y cuando se apaga el incendio la alarma debería cesar», dijo Dr. Heng Xu, médico del Ninth People’s Hospital en Shanghái. Xu y sus colegas se propusieron aislar lo que podría estar causando el dolor incluso cuando no hay un “incendio” o “humo” visibles.
«Lo que encontramos es que el propio tejido cambia de consistencia», explicó Xu a Live Science por correo electrónico. «Se vuelve rígido y menos elástico, un poco como una cicatriz, y esa rigidez por sí sola mantiene activando la alarma incluso después de que el incendio se apaga».
En la colitis ulcerosa, la forma más común de EII, la inflamación provoca úlceras en el intestino, así como síntomas como diarrea con sangre y cólicos abdominales. Varios fármacos pueden ayudar a controlar esta inflamación, pero eso no elimina necesariamente el dolor de los pacientes. Los investigadores se preguntaron si las células inmunitarias que residen en el intestino podrían contribuir a ese dolor persistente.
Se centraron en una proteína llamada Piezo1; en las células inmunitarias, se sabe que desempeña un papel en la inflamación, y en las neuronas aporta señales de dolor. El equipo examinó si la actividad de esta proteína cambiaba en el contexto de la colitis.
«Comenzamos con datos de secuenciación que leen células una por una, tomadas del tejido intestinal de pacientes con colitis ulcerosa y de ratones con la enfermedad», dijo Xu. «Un tipo de célula destacó: una célula inmune que vive de forma permanente en la pared del intestino, en lugar de llegar desde la sangre cuando hay problemas». La cantidad de estas células era mayor en la colitis que en intestinos sanos, y las células llevaban más Piezo1 que las demás células analizadas.
«Ellas se colocan en contacto con las terminaciones nerviosas», agregó Xu.
En varios experimentos con ratones de laboratorio con colitis, el equipo utilizó una sonda para presionar el tejido intestinal y medir qué tan duro era. Esto mostró que, en comparación con ratones sanos, el intestino estaba más rígido en dos modelos de la enfermedad: uno con inflamación visible y otro con casi ninguna.
También midieron los niveles de dolor en ambos grupos de ratones. «En ratones con casi ninguna inflamación intestinal visible, el dolor seguía presente, por lo que una colonoscopia puede verse normal mientras el paciente sufre», dijo Xu.
Luego examinaron Piezo1 en ambos grupos de ratones. La proteína se ubica en la membrana de la célula inmunitaria y, cuando el tejido rígido que la rodea se estira o se comprime, es como si se apretara un botón y se abriera un canal, explicó Xu. Esto inicia una reacción en cadena que conduce al dolor, añadió.
Eso ocurre porque los iones de calcio entran rápidamente a la célula a través del canal, y ese aumento envía una proteína llamada NF-kB desde el fluido intracelular hacia su núcleo —el centro de control donde se almacena el ADN. Allí, NF-kB se acopla a un gen, ordenando a la célula producir factor de crecimiento nervioso (NGF) que luego sale de la célula inmunitaria.
Este NGF, conocido por amplificar las señales de dolor en el cuerpo, interactúa con neuronas cercanas que perciben el dolor. Estas terminaciones nerviosas se vuelven más densas y se vuelven hipersensibles, lo que hace que la actividad intestinal cotidiana resulte dolorosa, sugiere el estudio.
Los investigadores utilizaron sustancias químicas como interruptores de encendido y apagado para Piezo1 en las células inmunitarias, abriendo el canal con una y cerrándolo con otra. Al hacerlo, rastrearon señales de calcio y la producción de NGF, y ambos aumentaron y disminuyeron al compás del interruptor. Este resultado sugiere que la actividad de Piezo1 es tanto necesaria para esta respuesta como, por sí misma, suficiente para desencadenarla en estas células, afirmó Xu.
Bloquear esta cadena de eventos eliminó la hipersensibilidad al dolor en ambos grupos de ratones. Los investigadores intentaron eliminar por completo el gen Piezo1 de las células inmunitarias intestinales y descubrieron que esto eliminó el dolor. Quitar el gen tampoco provocó problemas en ratones sanos, señalaron.
El estudio estuvo «bien controlado», dijo Hongzhen Hu, director científico del Mark Lebwohl Center for Neuroinflammation and Sensation en la Icahn School of Medicine at Mount Sinai, que no participó en la investigación. Una futura investigación debería abordar a los mensajeros químicos que coordinan la inflamación, llamados citoquinas, y determinar si la misma cadena de reacciones se produce en células humanas, señaló en un correo.
Los experimentos con ratones también pueden no reflejar la enfermedad crónica de los pacientes a largo plazo, ya que los ratones mostraron síntomas de forma transitoria, explicó Xu.
Xu y sus colegas ahora buscan desarrollar un fármaco que apunte a Piezo1 para apagar el dolor intestinal localmente sin suprimir todo el sistema inmunológico. Esto sería un tratamiento más específico que las opciones actuales, como inmunosupresores u opioides.
Otros científicos han explorado el uso de tratamientos anti-NGF para otras condiciones de dolor crónico, pero no para la colitis ulcerosa, señaló Xu. Bloquear por completo el NGF podría tener desventajas, ya que el NGF también ayuda a mantener las neuronas.
Por lo tanto, se necesita más trabajo para traducir estos hallazgos en un tratamiento. Pero por ahora, el estudio arroja nueva luz sobre cómo las células inmunitarias pueden detectar un cambio físico —como que el tejido se vuelva rígido— y convertirlo en una señal de dolor.
«Para el campo del dolor, eso representa un cambio conceptual», dijo Xu.
Este artículo es solo de carácter informativo y no está destinado a ofrecer asesoramiento médico.
