Cada vez que se emociona — boom — se desmaya: Cómo los perros con narcolepsia ayudaron a entender el trastorno

Muchas personas conocen la melatonina, una hormona que ayuda a preparar al cuerpo para dormir. Pero existe otro químico menos conocido en el cerebro, llamado orexina, que inclina la balanza en la dirección opuesta: despertar al cuerpo.

En 1999, dos científicos, de forma independiente, descubrieron la función de la orexina y publicaron trabajos al respecto. El Dr. Masashi Yanagisawa, biólogo molecular y médico que actualmente se desempeña en la Universidad de Tsukuba, en Japón, se topó con la orexina mientras estudiaba la interacción entre receptores y sustancias químicas en el cerebro. El Dr. Emmanuel Mignot, hoy director del Stanford Center for Narcolepsy, centró su atención en la orexina mientras investigaba perros narcolépticos. (Su chihuahua, llamado Watson, tiene narcolepsia, y previamente había tenido otro perro con la condición, llamado Bear.)

Este año, ambos investigadores ganaron el codiciado Premio Albert Lasker a la Investigación Médica Básica por este hallazgo fundamental que ayudó a replantear nuestra comprensión del sueño. Su trabajo desde entonces ha conducido al desarrollo de fármacos para el insomnio y la narcolepsia.

Yanagisawa le comentó a Live Science que, al inicio de su carrera investigadora, no esperaba terminar estudiando el sueño. Mignot, por el contrario, ya tenía un interés temprano en entender la narcolepsia para que se pudieran desarrollar tratamientos mejores para este trastorno neurológico. Live Science habló con Mignot sobre el descubrimiento de la orexina y cómo podría progresar el campo en el futuro.

Nicoletta Lanese: ¿Qué fue lo que inicialmente te atrajo a estudiar la narcolepsia?

Dr. Emmanuel Mignot: Había tres cosas que me atraían de la narcolepsia. En primer lugar, era un problema humano. Ya se sabía [en ese entonces] que no era algo extremadamente raro. No digo que sea muy común, pero 1 persona por cada 3,000, 0.03% — es razonablemente común. Y nadie le prestaba atención. Hablaría con neurólogos y me dirían: “Oh, nunca he visto un caso en toda mi vida.” Entonces respondería: “Sí, claro; los estás perdiendo todos.” Ese era el estado de las cosas en ese momento.

En segundo lugar, era un trastorno del sueño por excelencia (en el que el sueño mismo se ve afectado). Pensé que si encontrábamos la causa de esta enfermedad, podríamos descubrir algo totalmente nuevo sobre el sueño — una entrada fantástica a un misterio.

La tercera razón fue que parecía factible de abordar. Muchos problemas no lo son.

NL: ¿Por qué empezaste a trabajar con los perros con narcolepsia?

EM: Estudié la base farmacológica porque me formé en farmacología y, como psiquiatra, descubrí cómo funcionaba este fármaco modafinilo [un tratamiento para la narcolepsia basado en estimulantes]. Pero enseguida me di cuenta de que no voy a hallar la causa haciendo farmacología. Solo voy a explorar lo que ya se sabe.

Fue entonces cuando me empecé a enamorar de la genética, aunque no estaba formado como genetista. Dije: “Tenemos que encontrar este gen en los perros.” Parece que muestran todos los síntomas. Fue una apuesta enorme y me llevó 10 años, porque estaba definitivamente… demasiado optimista. Pero valió la pena al final.

NL: ¿Y los científicos ya sabían sobre la narcolepsia en perros en ese momento?

EM: El tipo en Stanford que inició el programa de sueño se llamaba Dr. [William] Dement. Era estudiante de posgrado en Chicago en los años 50, cuando [Eugene] Aserinsky y [Nathaniel] Kleitman descubrieron el sueño REM. Tuvo la visión de entender que aquello era un descubrimiento importante.

[Más tarde], descubrió que la narcolepsia era en realidad un trastorno en el que las personas entran en sueño REM y tienen sueños muy anormales. Llegó a Stanford en 1970, y lo primero que hizo tras la escuela de medicina fue abrir una clínica para ver a pacientes con narcolepsia. En ese periodo, habló en una conferencia de la Asociación Médica Americana en San Francisco y discutió varios trastornos del sueño, incluida la narcolepsia. Y entonces alguien en la audiencia dijo: “Oh Dios mío; tengo un perro con tu enfermedad. Cada vez que se emociona — boom — se desploma. Y duerme todo el tiempo.”

Esa perro ya había sido eutanizado, pero eso le dio la idea de que estos perros tienen narcolepsia — tal vez deberíamos intentar obtener algunos. Así que acudió a muchos veterinarios para hablarles del tema, y ellos identificaron toda una serie de perros, incluido el primer caniche, Monique, que tenía narcolepsia. Y comenzaron esta pequeña colonia de perros. Al principio, intentaron criarlos, pero la mayoría de los casos de narcolepsia no son genéticos. Luego, en 1977, obtuvieron una camada completa de dobermanes y luego de labradores que presentaban alguna forma genética.

Así que cuando yo llegué, fue en 1987. Ya tenían la colonia de perros. Vine a estudiar la farmacología, para intentar encontrar un tratamiento mejor para la narcolepsia. Pero me apoyé en el legado de gigantes.

NL: En ese momento, no era como si el genoma canino estuviera completo. ¿Eso dificultó estudiar su genética?

EM: Fue una locura. Solo se habían aislado un par de genes humanos y genes de ratón, pero era apenas un puñado. Ni siquiera teníamos un mapa genómico humano completo. Y mientras tanto, los perros —sin doble sentido— estaban en tierra de nadie. Muy poco se sabía.

Me llevó 10 años. Hubo momentos en que algunas personas no creían que los perros tuvieran narcolepsia. Hubo momentos deprimentes, pero estaba convencido de que era lo correcto hacer.

NL: ¿Cuándo finalmente encontraste el receptor de la orexina, te sorprendió? Me parece sorprendente que exista un “interruptor” específico en el cerebro que controle la vigilia.

EM: Tuve suerte. Sinceramente, no tenía idea. Me enamoré de la genética porque lo que me encanta de ella es que puedes encontrar algo sin ninguna hipótesis. Simplemente lo buscas y lo que encuentras te dice qué es. No tienes prerrequisitos para saber lo que vas a encontrar.

Pude haber encontrado algo mucho menos significativo. Ese era mi sueño: encontrar un GPCR [receptor acoplado a proteína G, una proteína en la superficie de las células]. ¿Te imaginas? Un objetivo para un fármaco.

Después, resultó ser inmediatamente aplicable a los humanos. Eso también fue mucha suerte; seamos honestos. Solo intentaba encontrar la causa de una cosa y avanzar paso a paso; podría haber sido algo muy complicado. Resultó ser simple.

¿Me sorprendí? No, porque no estaba esperando una cosa u otra.

NL: ¿Recuerdas cuál fue la reacción cuando se publicó el hallazgo inicial?

EM: Tuvo un efecto inmediato, por varias razones. Por ejemplo, en esa época atendía a muchos pacientes con narcolepsia, pero todos eran adultos mayores que habían padecido la condición desde hace mucho. Muchas personas me decían: “Creo que la tuve desde que nací, porque no lo recuerdo.” Nunca veíamos niños.

Pero después de describirse la narcolepsia —el gen del perro—, de pronto la narcolepsia se hizo mucho más famosa. Y lo que ocurrió es que la gente empezó a prestar atención a la narcolepsia, y empezamos a ver niños. En los niños, la situación es mucho más diferente. Ellos ganan una cantidad enorme de peso; es algo muy abrupto. Es un poco distinto de lo que se observa en adultos, donde se han ido adaptando.

Eso fue, creo, una consecuencia práctica del descubrimiento. Realmente puso la narcolepsia en el mapa.

La segunda cosa que ocurrió es que todas las compañías farmacéuticas empezaron a desarrollar hipnóticos [pastillas para dormir], tratando de bloquear la orexina. Desarrollaron hipnóticos relativamente rápido, y son muy eficaces. Probablemente sean más seguros que las benzodiacepinas y demás.

NL: ¿Se considera más seguro porque los bloqueadores de orexina replican mejor el sueño natural?

EM: Sabemos que la orexina desciende durante el sueño, así que bloquearla es, sin duda, una forma de recrear esa caída; eso es correcto. Es un sistema que promueve la vigilia, así que si se elimina algo que te mantiene más despierto, es más seguro que inducir el sueño apagando el cerebro.

NL: Al avanzar hacia estudiar la narcolepsia en humanos, encontraste evidencia de que podría haber una respuesta autoinmune involucrada; se ha sugerido que tal respuesta podría dañar las células que producen orexina en el cerebro. ¿Hubo sospechas de que la condición tenía un componente autoinmune previamente?

EM: No es algo que haya descubierto al 100%. En 1983, antes de que llegara a estudiar la narcolepsia, conocí a un tipo en Japón llamado Yutaka Honda. [Nota del editor: la investigación de Honda vinculó la narcolepsia a la región del antígeno leucocitario humano (HLA), que regula las respuestas inmunitarias.]