Los tratamientos emergentes buscan revertir o frenar signos de envejecimiento en el cuerpo y, así, reducir el riesgo de enfermedades relacionadas con la edad. Uno de esos signos es la acumulación de “células-zombi” — células dañadas que liberan sustancias dañinas en lugar de morir y ser eliminadas por el sistema inmunológico.
Algunos científicos están diseñando tratamientos destinados a eliminar esas zombis directamente. Pero ¿y si, en lugar de eso, ayudáramos al equipo de limpieza del cuerpo a deshacerse de ellas?
“Creo que rejuvenecer el sistema inmunológico podría rectificar muchos problemas,” dijo Roel de Maeyer, inmunólogo de la Universidad de Oxford. “Sabemos que los hospitales están llenos de personas mayores que sufren infecciones para las que los más jóvenes no necesitan ir al hospital.”
El objetivo de estas terapias regenerativas sería ayudar a las personas a vivir más sanas por más tiempo, dijo a Live Science.
¿Cómo se convierten las células en zombis?
El sistema inmunológico elimina constantemente las células viejas, disfuncionales y muertas para mantener los tejidos sanos, pero esa limpieza se vuelve menos efectiva con la edad.
Cuando las células mueren, muestran proteínas en su superficie que actúan como señales de “coméme” para que las células inmunitarias, llamadas macrófagos, las engullan y destruyan. Sin embargo, algunas células se niegan a morir y en su lugar se vuelven senescentes. Estas células zombificadas pueden permanecer en los tejidos durante años, liberando químicos que provocan inflamación y daño.
Las células senescentes pueden formarse por daño al ADN debido al estrés oxidativo, radiación o incluso la división celular normal. Las células pierden fragmentos de ADN cada vez que se copian, y cuentan con mecanismos intrincados para decidir cuándo se vuelve “un poco demasiado peligroso seguir dividiéndose”, explicó de Maeyer. Si una célula ya no puede dividirse, normalmente pasa por un proceso llamado muerte celular programada o se vuelve senescente, afirmó.
La senescencia puede ser beneficiosa en ciertos contextos; por ejemplo, ayuda a sanar heridas. Pero una acumulación de células senescentes se asocia con inflamación dañina y deterioro de la función de los órganos.
“Si hay muchas células senescentes en un tejido, normalmente es una mala señal,” dijo de Maeyer. El número de células senescentes aumenta con la edad y se vincula a muchas condiciones relacionadas con la vejez, como enfermedades del corazón y demencia.
Matar zombis
Estudios en ratones han mostrado que usar fármacos para eliminar células senescentes puede revertir la inflamación y algunas señales del envejecimiento celular. Estos fármacos, llamados senolíticos, obligan a las células senescentes a entrar en muerte celular programada, reduciendo así su número, comentó Jure Povsin, bioquímico del Instituto Max Planck de Bioquímica en Alemania. Esto, en última instancia, reduce la inflamación y mejora la función tisular, dijo a Live Science.
Pero aunque los senolíticos pueden ayudar a deshacerse del cuerpo de las células-zombie, no está claro por qué el sistema inmunológico no elimina primero las células senescentes. Para hallar respuestas, los científicos comenzaron a mirar a los macrófagos, las células encargadas de devorar células que están muriendo.
La investigación apuntó a un receptor en los macrófagos llamado EP2. Un estudio, publicado en julio en la revista Science, encontró que los macrófagos envejecidos tienen una mayor cantidad de estos receptores y no pueden comer eficazmente a las células senescentes.
Eliminar genéticamente el receptor EP2 en ratones de laboratorio restableció la función de los macrófagos y redujo el número de células senescentes. En comparación con ratones normales de la misma edad, los ratones modificados genéticamente mostraron menor deterioro cognitivo, pérdida de masa muscular, disfunción cardíaca e inflamación sistémica.
En algunas de estas métricas, como la capacidad de recordar objetos familiares, los ratones modificados eran comparables a ratones más jóvenes.
Engullir células requiere una gran cantidad de energía.
La Dra. Katrin Andreasson, neuróloga de la Universidad de Stanford
Un problema con la energía
¿Por qué el receptor EP2 está en la raíz de este problema? los científicos hallaron una pista en un gran estudio de adultos mayores.
Una molécula llamada PGE2 se acopla al receptor EP2. Es un tipo de prostaglandina — una molécula que ayuda a las células a comunicarse durante el estrés y la lesión y contribuye a la fiebre, el dolor y la hinchazón. Fármacos como el ibuprofeno reducen la inflamación al bloquear la producción de prostaglandinas.
En 2001, un gran estudio halló una conexión entre estos fármacos que bloquean prostaglandinas y la enfermedad de Alzheimer: personas de 55 años o más que tomaron rutinariamente los fármacos durante al menos dos años tenían un menor riesgo de desarrollar Alzheimer en comparación con quienes no los usaban. El estudio no pudo probar que los fármacos previnieran directamente la enfermedad, pero se sumó a la creciente evidencia de que la inflamación relacionada con la actividad de EP2 juega un papel en el Alzheimer.
Esto llamó la atención de la Dra. Katrin Andreasson, neuróloga de la Universidad de Stanford y coautora del reciente estudio en Science.
“Pensé, ‘Vaya, esto es interesante'”, dijo a Live Science. “Me pregunté si hay alguna conexión.”
Andreasson y sus colegas lograron un avance importante en 2021: descubrieron que los macrófagos envejecidos tenían niveles más altos del receptor EP2 y que una mayor actividad de EP2 interrumpía cómo las células usaban su energía. En lugar de quemar glucosa para producir energía como hacen los macrófagos jóvenes, estas células la almacenaban.
Como resultado, las células no podían hacer su trabajo correctamente, ya que “engullir células requiere una gran cantidad de energía,” explicó Andreasson. Bloquear el receptor EP2 restauró el uso normal de la energía en los macrófagos. En ratones viejos, también llevó a una reducción de la inflamación y mejores puntuaciones en pruebas cognitivas, en comparación con ratones en los que la actividad de EP2 se mantenía alta.
Haciendo vulnerables a las células senescentes
En su estudio más reciente, el equipo de Andreasson descubrió otra consecuencia del envejecimiento: los ratones viejos acumularon muchos neutrófilos, un tipo de célula inmunitaria de vida corta que actúa como la primera línea de defensa del cuerpo contra gérmenes. Los neutrófilos normalmente mueren en días y luego se eliminan, pero con la edad, se vuelven más propensos a la senescencia y se acumulan.
“Creo que es un concepto algo extraño porque [normalmente] son células de vida muy corta,” dijo de Maeyer, quien no participó en el estudio Science. “Los neutrófilos son inherentemente bastante inflamatorios, así que querer eliminarlos de los tejidos es muy valioso.”
Los ratones viejos tienen demasiada actividad de EP2 en sus macrófagos, y eso significa que no pueden deshacerse de estos neutrófilos, encontró el equipo de Andreasson. Eso podría explicar por qué eliminar EP2 parece tener efectos anti-envejecimiento en varios órganos, concluyeron.
Pero una mayor actividad de EP2 es solo un lado de la historia; algunos estudios sugieren que las células zombis suprimen activamente la capacidad de los macrófagos para comerlas. Lo hacen usando una proteína difícil llamada CD47.
CD47 es una señal de “no me comas” que detiene a los macrófagos de destruir células, dijo Povsin. “Indica que la célula está sana, viva y no necesita ser devorada.”
Sin embargo, esa señal se amplifica en las células senescentes, mostraron los investigadores del Max Planck en un estudio de 2023. Eso significa que, cuando los macrófagos interactúan con células senescentes, la función de los macrófagos se ve afectada. Después, incluso pierden la capacidad de engullir células que están muriendo y que no son senescentes. Esto permite que se acumule una gran cantidad de desechos celulares.
Así que, más que simplemente bloquear EP2, también podría ser beneficioso reducir esa señal de “no me comas” en las células senescentes, adelanta esta investigación. Pero CD47 se encuentra en todas las células vivas, por lo que los científicos no pueden simplemente disminuir sus números en todo el cuerpo.
Una enzima específica modifica CD47 en las células senescentes, y en el estudio de 2023, bloquear la enzima ayudó a proteger a los macrófagos de los efectos de CD47. Por lo tanto, bloquear la enzima podría ser un enfoque más selectivo para debilitar la señal de “no me comas” en las células senescentes, dijo Povsin.
Un largo camino hacia tratamientos para las personas
Traducir estas ideas en tratamientos antienvejecimiento para humanos sería un gran éxito en la ciencia del envejecimiento, pero los expertos señalan que hay problemas significativos por superar.
Aunque bloquear EP2 mostró resultados consistentes en ratones de laboratorio, los roedores son genéticamente idénticos y se crían en entornos controlados. Los humanos son inherentemente más variables en su biología y en los factores ambientales a los que están expuestos, lo que introduce factores de confusión que tendrían que abordarse, dijo de Maeyer.
Además, en ensayos clínicos, los fármacos que bloquean EP2 se han explorado hasta ahora como tratamientos contra el cáncer, pero están “poco explorados” en el contexto del envejecimiento, añadió.
Los fármacos dirigidos a CD47 están en una etapa de desarrollo aún más temprana. En la investigación de 2023 de Max Planck, el equipo utilizó macrófagos humanos y de ratón en sus experimentos, pero este enfoque no se ha probado como tratamiento anti-envejecimiento en ratones vivos ni en humanos aún.
En 2020, el equipo de de Maeyer utilizó una estrategia diferente para rejuvenecer los macrófagos en adultos mayores. Bloquearon una proteína llamada p38, cuya actividad era alta en los macrófagos de adultos mayores. Bloquear la proteína ayudó a que los macrófagos reconocieran y engullieran mejor a las células que estaban muriendo en pruebas específicas.
En ese estudio, el equipo administró a adultos de 65 años o más un fármaco experimental llamado losmapimod para bloquear p38. Aunque ayudó a restaurar la función de sus células inmunitarias, no era apto para uso a largo plazo porque causó problemas hepáticos en ensayos posteriores, afirmó de Maeyer.
En sus estudios con ratones, el equipo de Andreasson pudo bloquear EP2 sin provocar efectos secundarios negativos. Pero advirtió que “realmente necesitamos profundizar en la investigación y confirmar todo esto en humanos.”
“El siguiente paso lógico,” afirmó, “sería averiguar cómo inhibir este receptor de forma segura.”
Este artículo es solo para fines informativos y no pretende ofrecer asesoramiento médico.
Ayúdanos a mejorar El Disparador Uruguay: Siempre estamos tratando de mejorar nuestro contenido. Deja tus comentarios sobre Pro aquí.
