Una variante del gen APOE, conocida como APOE4, incrementa de manera drástica el riesgo de la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío, la forma más común de demencia. Ahora, investigaciones emergentes están revelando el verdadero papel de APOE4 en la condición, y un nuevo estudio señala una posible vía para tratarla.
Históricamente, los científicos que estudian la enfermedad de Alzheimer se han centrado en dos proteínas que se acumulan en el cerebro de los pacientes: la beta-amiloide y la tau. Sin embargo, existe “una tercera cosa a la que la gente no prestó atención, hasta hace poco”, comentó la coautora del estudio Li-Huei Tsai, neurocientífica del MIT. Esa tercera cosa es la acumulación de gotas de grasa, o lípidos, en el cerebro, afirmó a Live Science.
El gen APOE produce proteínas responsables de transportar grasa por las células en todo el cuerpo y en el cerebro. Una versión del gen llamada APOE4, que aumenta de tres a doce veces el riesgo de Alzheimer de inicio tardío, produce proteínas que son menos eficaces en esta función, explicó Tsai. Pero aún no se entendía claramente cómo APOE4 afecta a diferentes células cerebrales.
El equipo de Tsai ha estado trabajando para cerrar esa brecha durante aproximadamente una década.
APOE4 puede influir en muchos tipos de células diferentes, enfatizó. “No es solo un tipo de célula.”
Concentrando las pistas
En investigaciones de laboratorio anteriores, el equipo de Tsai descubrió que APOE4 provoca una acumulación de colesterol en los astrocitos, células estrelladas del cerebro que apoyan la función de las neuronas. Análisis genéticos sugirieron que la variante del gen podría afectar la forma en que estas células procesan la grasa.
Otro estudio se centró en los oligodendrocitos, células que ayudan a aislar los cables salientes de las neuronas con un material graso llamado mielina. Este material ayuda a las neuronas a enviar mensajes de manera más eficiente. APOE4 llevó a los oligodendrocitos a acumular colesterol. Entonces, en ratones de laboratorio, el equipo usó un fármaco para ayudar a las células a deshacerse de ese colesterol extra, y mejoró la capacidad de las células para producir mielina y el rendimiento de los ratones en pruebas cognitivas.
En su investigación más reciente, publicada el jueves 15 de octubre en la revista Cell Stem Cell, el equipo de Tsai profundizó en la cuestión de por qué APOE4 provoca la acumulación de grasa en primer lugar.
Utilizaron células madre para cultivar oligodendrocitos portadores de APOE4 y luego activaron o desactivaron genes específicos, para ver si aumentaban o disminuían la formación de gotas de grasa. Esta criba señaló a un grupo importante de genes involucrados en la comunicación entre células, conocido como la vía de señalización Wnt. Esto incluía un gen clave llamado DKK1, que actúa como freno en este sistema de señalización.
Desactivar DKK1, es decir, levantar el freno, redujo la concentración de gotas de grasa en las células, según encontró el equipo.
En muestras de tejido cerebral de donantes de órganos con APOE4, el equipo también encontró indicios de una señalización Wnt reducida. Este hallazgo “establece un vínculo muy fuerte” entre la vía de señalización y la formación de gotas de grasa, dijo Rosie Jackson, bióloga celular de la Universidad de Dundee que no participó en este estudio.
Los efectos de APOE4 en todo el cerebro
Luego, los investigadores averiguaron exactamente cómo se interrumpía la señalización Wnt en los oligodendrocitos.
APOE4 parecía disminuir la disponibilidad de una proteína que ayuda a transmitir las señales de Wnt. Esa proteína útil estaba siendo descompuesta por una enzima cuyos niveles habían aumentado debido al APOE4. En ratones, el equipo usó un fármaco para bloquear esa enzima adicional, y el tratamiento restableció finalmente la señalización de Wnt a la normal, redujo la acumulación de grasa y ayudó a las células a producir mielina correctamente.
Esto podría cambiar la forma en que los científicos piensan sobre el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, dijo Jackson. “Abre una nueva ola de posibles terapias” que podrían dirigirse a las grasas acumuladas, en lugar de enfocarse solo en la beta-amiloide y la tau, afirmó.
“Creo que esto se está convirtiendo en una idea realmente común en el campo: vamos a necesitar varios medicamentos que apunten a elementos ligeramente diferentes”, dijo a Live Science. “Y dirigir a los lípidos será una parte realmente importante de eso.”
Dicho eso, los hallazgos aún no se han confirmado en humanos.
“Es muy alentador que facilitar la eliminación y el movimiento de lípidos sea una vía terapéutica potencial”, dijo el coautor del estudio Joel Blanchard, neurcocientífico de la Icahn School of Medicine en Mount Sinai. La pregunta es cómo hacer eso de forma segura y eficaz en humanos, añadió.
Blanchard ha liderado otras investigaciones que destacan los efectos de APOE4 más allá de las grasas y la mielina. La variante del gen puede afectar a las células que sostienen los vasos sanguíneos en el cerebro al impulsar la cicatrización y contribuir a la acumulación de beta-amiloide. También podría interferir con los “recolectores de basura” dentro de los astrocitos, lo que vuelve a provocar una acumulación de proteínas dañinas.
Mientras que las células con otras variantes del gen APOE pueden dedicar mucha energía a descomponer las proteínas, las células portadoras de APOE4 gastan toda su energía en almacenar grasa, dijo Blanchard.
Pero se necesita más investigación para entender cómo corregir el problema, señaló. Ojalá que apuntar al almacenamiento de grasa “podría rescatar no solo una cosa sino múltiples cosas que salen mal a lo largo de la enfermedad de Alzheimer”, dijo a Live Science.
Este artículo es solo para fines informativos y no busca ofrecer consejo médico.
